Сформирована в сентябре 1941 года на базе частей Восточной группы войск Одесского оборонительного района (с 3.9.1941 по 10.9.1941 г. наименовалась Одесской стрелковой дивизией.

Дивизия заняла оборону на подступах к Одессе между Хаджибейским и Куяльницким лиманами.

По решений Ставки ВГК 30 сентября было решено оставить Одессу, а его войска использовать для усиления обороны Крыма. 16 октября соединения отдельной Приморской армии совершили посадку на суда и отправились в Севастополь. Выгрузившись в Севастополе 421сд составила резерв Приморской армии. На Ишуньском рубеже (вернее на рубеже р.Чатырлык, т.к. Ишуньский рубеж уже был прорван) действовали только отдельные батальоны дивизии, основные силы которой оставались в районе Севастополя.

26 октября оборона Приморской армии в северном Крыму была прорвана и части армии начали отступать в южном направлении в сторону Симферополя. 421сд была выдвинута на рубеж р. Альма - Сарабуз, который предполагалось занять помимо 421сд несколькими бригадами морской пехоты и остатками 40 и 42кд разбитых в северном Крыму. К утру 31 октября части 421сд прибыли в Сарабуз и начали занимать оборону севернее Симферополя. Но к этому моменты выяснилось что части моторизованной бригады Циглера отправленной Манштейном для преследования Приморской армии по приморскому флангу уже прорвала рубеж р. Альма и вышла на дорогу Симферополь-Бахчисарай, отрезав частям армии прямой путь на Севастополь.

Части 421 сд прикрывали отход Приморской армии от Симферополя на Алушту. Отдельные части дивизии были выделены для прикрытия перевалов через Крымские горы вместе с 184сд и 48кд. Артиллерийские начали отходить первыми по горным дорогам в сторону Алушты. 4 ноября 421сд прикрывающей отход Приморской армии было разрешено начать отход в направлении Алушты.

К исходу 9 ноября Приморская армия закончила сосредоточение в районе Севастополя. 13 ноября 1941 года дивизия расформирована. а личный состав был использован для пополнения 7 бригады морской пехоты.